Noot van de redactie (7/7/23): Wetenschappelijke Amerikaan publiceerde dit interview met neuroloog Samuel Gandy van de Icahn School of Medicine op de berg Sinaï in januari, toen de Food and Drug Administration zijn versnelde goedkeuring gaf voor het nieuwe medicijn lecanemab. Het artikel is bijgewerkt met informatie over de traditionele goedkeuring van het medicijn door de FDA, die donderdag werd verleend.
Van geen enkel medicijn met consistent statistisch bewijs uit klinische onderzoeken was ooit gevonden dat het het beloop van de ziekte van Alzheimer vertraagt voordat de Food and Drug Administration zijn eerste “versnelde goedkeuringknik in januari voor lecanemab, dat de hersenen zuivert van het giftige amyloïde-eiwit dat een primair doelwit is geweest voor medicijnontwikkelaars. Na bestudering van de resultaten van een aanvullend klinisch onderzoek, nam de FDA op 6 juli de volgende en daaruit voortvloeiende stap door traditionele goedkeuring te verlenen aan lecanemab voor vroege Alzheimer.
De nieuwe goedkeuring vestigt ook de aandacht op een zeldzame maar ernstige bijwerking voor sommige mensen: lecanemab gaat naar patiënten met een verplichte black box-waarschuwing over de mogelijkheid van “ernstig en levensbedreigend hersenoedeem dat gepaard kan gaan met epileptische aanvallen en andere ernstige neurologische aandoeningen”. symptomen’, zei de FDA in haar aankondiging.
Het medicijn, door de bedrijven op de markt gebracht als Leqembi Eisai En biogen, is geenszins een remedie voor de ziekte van Alzheimer. De soms ernstige bijwerkingen, de bescheiden voordelen en het hoge prijskaartje zijn genoeg om zowel patiënten als artsen even stil te laten staan. Maar de traditionele goedkeuring van de FDA markeert een mijlpaal voor een vakgebied dat in de loop der jaren talloze mislukkingen heeft gekend.
Patiënten met de ziekte van Alzheimer in een vroeg stadium of milde cognitieve stoornis zal snel ontdekken dat lecanemab geen neurologische medicatie is die pijn kalmeert, stimuleert of dempt. Een persoon die om de week een infuus krijgt, zal zich er niet slimmer door voelen. Hun geheugen zal niet ineens verbeteren. Het medicijn zal de niet-aflatende progressie van de ziekte van Alzheimer net iets vertragen.
De verwachtingen van de patiënt zullen ook op een andere manier getemperd moeten worden. Lecanemab werkt door een bepaalde vorm van amyloïde te verwijderen, maar het verwijderen van amyloïde op zichzelf is misschien niet voldoende om de ziekte van Alzheimer voldoende op afstand te houden om intacte cognitie te behouden. Naast Iecanemab moeten patiënten mogelijk ook medicijnen gebruiken die nog in ontwikkeling zijn en die ontstekingen onderdrukken of andere afwijkende eiwitten verwijderen.
Samuel Gandy, een vooraanstaand Alzheimer-arts en onderzoeker aan de Icahn School of Medicine op Mount Sinai, heeft inzicht in de unieke moleculaire doelen van lecanemab: hij werkt samen met zijn collega Michelle Ehrlich, een arts en onderzoeker aan de Icahn School of Medicine, aan transgene muizen maken om meer te leren over Alzheimer-gerelateerde eiwitten, fundamenteel onderzoek dat ons iets kan vertellen over hoe het medicijn werkt.
In januari Wetenschappelijke Amerikaan sprak met Gandy over wat een patiënt die Iecanemab gebruikt, zou kunnen verwachten in een dokterspraktijk en welk toekomstig onderzoek nodig is om van Alzheimer een beheersbare ziekte te maken.
[An edited transcript of the interview follows.]
Hoe zou u, als onderzoeker en als clinicus, de resultaten van de lecanemab-geneesmiddelenstudie beschrijven aan een van uw patiënten?
De proef toont aan dat patiënten die het medicijn kregen gedurende een periode van 18 maanden langzamer afnamen dan degenen die een placebo kregen, wat in dit geval een schijninfuus was in plaats van een suikerpil. De vertraging van de achteruitgang was statistisch significant op vijf verschillende vooraf gespecificeerde eindpunten (proefdoelen). Dit garandeert niet dat de verandering merkbaar zal zijn voor patiënten in hun dagelijks leven. Om de verwachtingen te managen, herinner ik patiënten eraan dat het voordeel een vertraging van de achteruitgang is en dat patiënten en families geen verbetering mogen verwachten. Ik ga verder met te zeggen dat hierdoor noch de patiënt, noch de familie enig effect van het medicijn zal merken.
Waren er bijwerkingen?
Er was enige hersenzwelling bij ongeveer 15 procent van de patiënten in een van de klinische onderzoeken. En er zijn patiënten die een genetische risicofactor voor Alzheimer hebben genoemd APOE4 die over het algemeen minder reageren op het medicijn en die ook vatbaarder zijn voor een grotere kans op bijwerkingen.
De hersenzwelling kan meestal, maar niet altijd, op hersenscans worden gedetecteerd voordat er symptomen zijn. Bij sommige patiënten kan deze zwelling ook een kleine hoeveelheid bloeding omvatten die meestal geen probleem veroorzaakt. Er is bezorgdheid over drie patiënten die lecanemab kregen en die een ernstige hersenbloeding hadden en stierven. Minstens twee van deze patiënten gebruikten een vorm van bloedverdunner, en bloedverdunners kunnen bloedingen veroorzaken, zelfs als er geen lecanemab is. Wanneer ik patiënten evalueer op lecanemab, noem ik deze bijwerkingen, maar ik maak duidelijk dat we niet zeker weten welke rol lecanemab speelde bij de bloeding. Dit is zeker dubbelzinnige informatie, maar zo staat de situatie er vandaag voor.
Zullen de zwelling en bloeding van de hersenen de patiëntenpopulatie beperken die het medicijn kan krijgen?
Ja, mijn schatting is dat ongeveer 20 procent van de patiëntenpopulatie met MCI (milde cognitieve stoornis) in aanmerking komt voor dit medicijn. Patiënten die in het verleden een beroerte hebben gehad of bloedverdunners gebruiken, worden gewaarschuwd dat hun kans op bijwerkingen groter is dan patiënten die geen beroerte hebben gehad en geen bloedverdunners gebruiken.
Wat doet het medicijn?
Het ongebruikelijke aan dit medicijn is dat het zich niet alleen richt op de amyloïde plaques die kenmerkend zijn voor de ziekte van Alzheimer, maar ook op klontjes amyloïde, oligomeren genaamd, die in en tussen hersencellen rondzweven, samen met protofibrillen die eigenschappen delen van zowel oligomeren als plaques. . Wij geloven dat sommige oligomeren zich in of rond plaques kunnen vormen. Omdat oligomeren onzichtbaar zijn op amyloïde hersenscans, weten we nog niet zeker wanneer we ze kwijt zijn. Dit is belangrijk omdat oligomeren zelfs nog giftiger zijn voor hersencellen dan plaques.
Lange tijd is er rapport na rapport geweest van falende medicijnen tegen de ziekte van Alzheimer. Wat is het belang van deze goedkeuring van het geneesmiddel?
Dit is het eerste medicijn gericht op amyloïde dat een statistisch significant voordeel heeft voor patiënten. Dit levert sterk bewijs dat amyloïde een deel van het verhaal is, maar het is ook duidelijk dat amyloïde niet het hele verhaal is. Er zijn nog andere factoren die bijdragen aan de achteruitgang bij Alzheimerpatiënten, zoals ontstekingen en kluwens van een ander eiwit, tau genaamd, dat zich ophoopt in de cel. En veel experts zijn van mening dat er een cocktail van medicijnen nodig zal zijn om een robuuster effect te hebben. Met ‘robuuster’ bedoel ik ‘het verval helemaal stoppen’. Dit is vermeldenswaard omdat we nu in staat zijn om de aanwezigheid van de ziekte van Alzheimer te detecteren voordat er überhaupt symptomen zijn. Als we de progressie van de pathologie in die groep individuen zouden kunnen stoppen, zouden we kunnen voorkomen dat de achteruitgang ooit begint. Maar we zijn er nog niet.
Gezien wat u zei over de beperkte onmiddellijke impact van het medicijn en de bijwerkingen, denkt u dat het een groot verschil zal maken in de behandeling van uw patiënten?
Er zijn aanwijzingen uit de studieresultaten dat, naarmate de tijd verstrijkt, het verschil tussen de progressie van de ziekte bij iemand die een placebo gebruikt en iemand die lecanemab gebruikt groter wordt. De voordelen kunnen groter worden naarmate het langer duurt een persoon neemt het medicijn. Dit is niet noodzakelijkerwijs omdat het medicijn beter werkt, maar kan zijn omdat veel onbehandelde patiënten blijven achteruitgaan, zodat het verschil tussen medicijn en placebo groter wordt.
De laatste jaren is er steeds meer scepsis ontstaan vanwege de vele afknappers van geneesmiddelenonderzoeken met betrekking tot amyloïde als een belangrijke bijdrager aan de ziekte van Alzheimer. Wat zijn dan de implicaties van dit proces?
De lecanemab-proef impliceert het amyloïde molecuul in de progressie of initiatie van de ziekte. Ik denk dat de controverse in het veld begrijpelijk is omdat er zoveel moleculen en cellen betrokken zijn bij de ziekte van Alzheimer. Zelfs onderzoekers die alleen aan amyloïde werken, erkennen dat amyloïde niet het hele verhaal is. De grootte van het effect op cognitieve achteruitgang veroorzaakt door lecanemab is vrij klein, maar ik denk dat het combineren van antiamyloïde therapieën met andere benaderingen robuustere effecten kan geven. Ik heb eerder gezegd dat we misschien met een aantal interventies willen beginnen voordat er überhaupt symptomen zijn. Als die aanpak effectief blijkt te zijn, zou dat inderdaad heel “robuust” zijn.
Zou lecanemab, gezien de recente mislukkingen van geneesmiddelen die gericht zijn op plaques, een test kunnen zijn of toekomstige geneesmiddelen zich in plaats daarvan op oligomeren moeten richten?
Wat deze proef laat zien, is dat het misschien het beste is om zowel oligomeren als plaques aan te pakken. Maar het loont ook de moeite om door te gaan met het ontwikkelen van een bloedtest, ruggenmergvochttest of hersenscan die oligomeren meet, die momenteel niet detecteerbaar zijn bij levende patiënten.
U noemde eerder de behoefte aan een drugscocktail. Wat zou erin kunnen komen?
De eerste twee ingrediënten zouden, denk ik, een antiamyloïde medicijn zijn zoals lecanemab en een ontstekingsremmend molecuul dat zich richt op microglia, de ontstekingscellen van de hersenen. Naarmate amyloïde zich begint op te hopen, triggert die opeenhoping de activering van deze microglia, de afvalopruimcellen in de hersenen. Dit is zowel goed als slecht. Microglia proberen amyloïde in te nemen en er vanaf te komen, maar als ze eenmaal zijn geactiveerd, veroorzaken tientallen microgliale moleculen ontstekingen die zenuwcellen en synapsen beschadigen en het probleem echt verergeren. Veel mensen kennen ontstekingen als de oorzaak van de pijn van artritis, maar ontstekingen dragen ook bij aan de hersenbeschadiging bij de ziekte van Alzheimer.
Zou tau en de klitten die het creëert een ander doelwit zijn?
Ik denk dat als we eenmaal zien hoe de antiamyloïde-ontstekingsremmende combinatie eruit ziet, we weten of we ons moeten richten op de knopen die ook het functioneren van neuronen beïnvloeden. De antitangle-antilichamen die tot nu toe zijn getest, zagen er niet veelbelovend uit.
Hoe lang denk je dat het duurt voordat patiënten deze cocktails zien?
De allereerste klinische proeven voor de ontstekingsmodulatoren in microglia zijn nog maar net begonnen. Geen van hen heeft nog resultaten opgeleverd, dus het is echt onmogelijk om te voorspellen. We weten niet op welk doelwit in het ontstekingsproces we ons willen richten. We weten niet of we het hoger of lager willen zetten of in welke fase van de ziekte we willen behandelen. Er zijn ongeveer 100 genen die in verband zijn gebracht met de ziekte van Alzheimer, en velen van hen zijn op hun hoogste niveau aanwezig in microglia.
Denkt u dat lecanemab op zichzelf verder kan worden geoptimaliseerd?
Er zijn aanwijzingen dat mensen die geen symptomen van Alzheimer hebben, detecteerbare chemische veranderingen in hun ruggenmergvocht of bloed hebben die voorspellen dat de ziekte van Alzheimer is begonnen. Het zou mogelijk kunnen zijn om die mensen te behandelen met medicijnen zoals lecanemab of andere laat ze helemaal geen symptomen ontwikkelen. Zoals ik al eerder zei, dit is waar we naar streven; dit is niet waar we nu zijn.
Denkt u dat een effectief medicijn voor mensen in latere stadia van de ziekte van Alzheimer mogelijk zou zijn?
Het probleem is dat patiënten met dementie in een vergevorderd stadium zoveel neuronen en synapsen zijn kwijtgeraakt en dat we er niet aan kunnen beginnen ze te reconstrueren. Er zijn medicijnen die de geboorte van nieuwe neuronen stimuleren. Maar de nieuwe neuronen moeten op de juiste plek in de hersenen worden geboren en met specifieke andere neuronen praten om effectief te zijn. Er zijn experimentele medicijnen, waar ons lab aan één werkt, die neurogenese stimuleren in de hippocampus, de geheugenhub van de hersenen. We kunnen de achteruitgang van het geheugen voorkomen bij muizen die alleen oligomeren hebben, muizen met plaques of muizen met klitten. De complexiteit van de pathologie maakt de neurogenesebenadering bijzonder aantrekkelijk. Ongeveer de helft van de patiënten met dementie heeft meerdere soorten pathologieën en het is moeilijk voor te stellen dat het voor hen ideaal is om zich op één eiwit te richten. Dat wil niet zeggen dat we het niet moeten proberen; het is gewoon dat ik sceptisch ben dat het richten op een enkel molecuul voldoende zal zijn.
Wat is volgens u de algemene betekenis van lecanemab voor het onderzoek naar Alzheimer, gezien de moeizame vooruitgang van het veld?
Ik denk dat het betekent dat in ieder geval een deel van ons begrip van de ziekte correct is. En nu moeten we ons concentreren op andere doelen en optimaliseren [the drug’s] voordelen. De wetenschap achter de ontwikkeling van lecanemab suggereert dat we ons zowel op plaques als op oligomeren moeten richten. De situatie bij Alzheimer is nu vergelijkbaar met waar oncologie was in de jaren zestig en zeventig, met medicijnen die produceerden kleine effecten. Meer onderzoek maakte het mogelijk om hun voordeel te verbeteren door middel van meerdere generaties optimalisatie. Sommige kankermedicijnen hebben inmiddels grote successen geboekt.